COVID-19: ¿por qué las vacunas “funcionan mejor” en algunas personas?

Las investigaciones sobre las vacunas COVID-19 han confirmado que, un gran número de ellas, cuentan con tasas de eficacia contra la enfermedad grave y la hospitalización que alcanza hasta un 95%. Sin embargo, incluso entre los adultos jóvenes y sanos esto no significa que las personas que recibieron la inyección lograran que sus organismos desplegaran esta misma cifra como protección. Es que dicho número que depende de cada uno de los individuos inmunizados.
Un equipo de investigadores dirigido por Steven Kleinstein y Anthony N. Brady, ambos de la Facultad de Medicina de Yale, ha estado trabajando para comprender por qué el sistema inmunitario de algunas personas genera una respuesta protectora sólida después de la vacunación, mientras que en otros falla. En resumidas cuentas, quisieron conocer en qué se diferencia.

A través del análisis de datos de perfiles inmunológicos, el objetivo del equipo fue crear modelos predictivos para comprender mejor esta situación y si los mecanismos biológicos subyacentes a las respuestas mejoradas se comparten entre diferentes vacunas.

“Esta es la primera vez que una serie de factores (la diversidad de diferentes respuestas a vacunas humanas, el patógeno diana, el tipo de vacuna y el adyuvante) se estudian como una unidad para buscar diferencias y puntos en común entre una cantidad tan grande de vacunas”, afirmó Kleinstein.

 
Estudios previos sobre vacunas individuales, como las vacunas contra la gripe, han revelado que las firmas sanguíneas específicas en las personas antes de la vacunación predicen sus respuestas de anticuerpos. Sin embargo, los científicos no saben si hay firmas universales compartidas entre las vacunas.

Además, los investigadores deben estudiar los cambios inmunológicos que ocurren en las personas en los días posteriores a la vacunación. Han podido predecir las respuestas de anticuerpos en estudios más pequeños de vacunas individuales, pero sería una gran ventaja saber si pueden aprovechar un mecanismo de vacuna común.El equipo de Kleinstein quiso realizar un metanálisis para ver si había firmas de expresión génica universal antes y después de la vacunación que predijeran las respuestas a la vacuna. Pero primero, necesitaban recopilar una masa crítica de datos sobre las respuestas inmunitarias en muchas vacunas diferentes. Los miembros HIPC realizaron algunos de esos estudios, mientras que otros datos estaban disponibles en el dominio público. El equipo compiló todos los estudios y normalizó sus datos para que pudieran analizarse como una unidad.

A través de la asociación con ImmPort, un portal inmunitario financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH y su División de Alergias, Inmunología y Trasplantes para poner los datos a disposición del público, crearon un recurso de datos estandarizados que es accesible a la comunidad científica en general.

La huella inmunológica

“Este es un recurso que está disponible para que todos puedan aprender más sobre las vacunas·” afirma Joann Arce, instructora de pediatría en la Escuela de Medicina de Harvard y líder del núcleo de análisis y administración de datos en el Programa de Vacunas de Precisión en el Hospital Infantil de Boston y co-primer autor de un estudio HIPC publicado en Scientific Data.

Después de construir su recurso de datos, buscaron determinar si existen estados inmunológicos previos a la vacunación que puedan predecir una respuesta más fuerte a las vacunas. Descubrieron que las personas podían clasificarse en 3 grupos que estaban significativamente asociados con la respuesta inmune en 13 vacunas: un grupo de inflamación alta, otro de baja y un tercero de inflamación media.

 
Contrariamente a la intuición, el grupo que antes de la vacunación expresó los genes responsables de los niveles más altos de inflamación, tuvo la respuesta de anticuerpos más fuerte. “Nos sorprendió porque la inflamación generalmente se representa como algo malo. Por lo general, las personas se someten a terapias para tratar de reducir su inflamación” explicó Slim Fourati, asociado de investigación bioinformática en la Universidad de Emory, primer autor de un estudio HIPC en Nature Immunology.

Este descubrimiento llevó al equipo a aplicar un análisis de células individuales para descubrir los dos subconjuntos de células inmunitarias (monocitos clásicos y células dendríticas) que probablemente estén detrás de esta firma inflamatoria.

Lamentablemente, no encontraron una firma universal obvia: “No puede tomar ninguna vacuna, observar el mismo momento después de la vacunación, tomar una muestra de sangre, medir algo al respecto y esperar poder predecir la respuesta de anticuerpos en una gran cantidad de vacunas. La cinética (las tasas de reacción bioquímica) de las respuestas a las vacunas fue bastante distinta en las 13 vacunas que estudiamos”, analizó Kleinstein.

Sin embargo, después de ajustar las diferencias de tiempo entre las vacunas, los investigadores identificaron una biología común que predecía las respuestas de anticuerpos. “Creamos lo que llamamos una firma ajustada en el tiempo. Si se observa la biología y las respuestas de la vacuna, por ejemplo, la vacuna contra la gripe en el día siete, pero la vacuna contra la fiebre amarilla en el día 14 o 21, entonces se ve la misma asociación con las respuestas de anticuerpos”, continuó el experto.

“La diferencia en la cinética no coincidió con el tipo de línea que esperábamos. Por ejemplo, si la vacuna era contra una bacteria o un virus no parecía determinar necesariamente estas diferencias cinéticas. Es un problema mucho más complicado de lo que pensábamos” agregó Thomas Hagan, profesor asistente en el departamento de pediatría de la Universidad de Cincinnati y primer autor de un segundo estudio HIPC en Nature Immunology.

 El mecanismo de la vacuna contra la fiebre amarilla fue de especial interés para los investigadores. Indujo una respuesta antiviral significativamente más tarde de lo que se esperaba según las otras vacunas
Estudios anteriores han analizado las firmas previas y posteriores a la vacunación de vacunas individuales en cohortes más pequeñas, y el equipo quería poder comparar los resultados de este trabajo anterior

Finalmente, el equipo seleccionó las publicaciones existentes en la literatura e hizo que estas firmas estuvieran disponibles en un formato legible por máquina. “Esencialmente creamos una base de datos de firmas publicadas que nos permite escribir códigos de análisis muy fácilmente para compararlos y ver cómo se comportan”, explicó Kleinstein.

“Al agregar y estandarizar las firmas inmunitarias de una gran cantidad de publicaciones, y al proporcionar una interfaz fácil de usar para consultar esta información, esperamos brindar a la comunidad un valioso recurso para respaldar la investigación en las respuestas inmunitarias humanas”, afirmó Aris Floratos, profesor asistente de biología de sistemas e informática biomédica en el Centro Médico de la Universidad de Columbia y coautor principal de otro estudio HIPC.

 La base de datos permitirá a los investigadores acceder a información cuidadosamente seleccionada sobre una gran cantidad de firmas inmunitarias, todo desde un solo lugar (Crédito: Prensa Genera)
Una mejor comprensión de cómo varios estados inmunitarios anteriores a la vacuna afectan las respuestas de anticuerpos, abre la posibilidad de modular estos estados en individuos más vulnerables. Por ejemplo, los científicos pueden informar a los pacientes que se prevé que tendrán una respuesta inmunitaria más débil un adyuvante con la vacuna para activar los genes inflamatorios asociados con una mayor protección.

También creen que su trabajo ayudará a permitir ensayos clínicos mejorados y más eficientes para el desarrollo de nuevas vacunas. Con un mejor conocimiento de las firmas comunes de las respuestas de anticuerpos posteriores a la vacunación, los ensayos clínicos sobre las próximas vacunas podrán funcionar de manera más eficiente y económica.